抗精神病药剂量越高，体重增加越严重？——针对17种抗精神病药的量效meta分析 | 研究速递
医脉通导读
本项纳入97项研究，共333个治疗组的meta分析显示，针对急性加重的精神分裂症患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、卢美哌隆、鲁拉西酮导致体重增加的效应相对温和，而其他抗精神病药的增重效应则相对严重。详见正文。
量效关系方面，大部分抗精神病药（如氟哌啶醇、鲁拉西酮、利培酮）的剂量与增重效应呈双曲线关系，剂量较高时达到平台而不再显著加剧；阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮的剂量与增重效应的关系呈单调线性增加，在研究剂量下始终未达到平台；喹硫平、齐拉西酮呈钟形曲线，增重效应的峰值出现在中等剂量，高剂量时的增重效应反而较轻。
基于上述结果，抗精神病药不仅在增重效应的强弱上存在显著差异，剂量与增重效应的关系模式同样需要区别对待。无论如何，临床使用抗精神病药时应及早监测体重增加。
体重增加是抗精神病药最常见的副作用之一，与一系列躯体疾病风险的升高显著相关。众所周知，不同抗精神病药的增重效应存在很大的差异；然而对于具体某一种药物而言，剂量与增重效应之间存在何种关系，目前尚不十分清楚。
抗精神病药剂量与增重效应的关系存在多种可能性：1. 单调线性增加：剂量越高，体重增加越严重，常规剂量下未达到平台；2. 双曲线：剂量到达某个平台后，增重效应不再加剧；3. 钟形曲线：高剂量下的增重效应反而较低剂量时弱。有必要对现有的高质量证据进行汇总分析，以确认或澄清上述可能性，尤其是不同抗精神病药之间的差异。
在这一背景下，慕尼黑工业大学Hui Wu等开展了一项针对随机对照研究的one-stage量效meta分析，旨在评估抗精神病药剂量与体重增加副作用倾向的相关性。该研究2月8日在线发表于Schizophr Bull.（影响因子 9.306）。
本项meta分析遵循PRISMA声明开展，纳入了所有采用固定剂量设计、比较抗精神病药与安慰剂或同种药物不同剂量治疗成人精神分裂症/分裂情感性障碍患者的随机对照研究，基本覆盖了市面上全部主流抗精神病药，包括口服剂型及长效针剂。针对稳定期患者的维持治疗未被纳入。研究者指出，出于对研究质量的顾虑，本项meta分析未纳入来自中国大陆的研究。
本项meta分析的主要转归指标为基线至研究终点的平均体重变化，使用平均差（MD）表示；次要转归指标为研究终点体重较基线显著增加（如≥7%）的患者数量，使用比值比（OR）表示。研究者还开展了一系列亚组及敏感性分析。具体研究设计及统计学方法详见原始文献，见文末文献索引。
本项meta分析共纳入了97项研究，共333个治疗组、36 326名患者。这些研究的中位时长为6周（4-26周），患者基线时已存在超重，中位体重指数26.7kg/m2（四分位距25.6kg/m2, 28.5kg/m2）。偏倚风险低、中、高的研究数量分别为66项、25项、6项。针对主要转归的发现如下（点击图片可放大；下同）：
慢性精神分裂症患者急性加重
图1 由左至右：氨磺必利，阿立哌唑，阿塞那平，依匹哌唑；点状线表示置信区间；下同
▶ 氨磺必利：一项为期4周的剂量探索研究（n=241）对氨磺必利100、400、800、1200mg/d进行了比较。分析显示，氨磺必利组的体重增加几乎可以忽略不计（最大MD 0.14kg），曲线近乎与横轴重合。
▶ 阿立哌唑：共10项研究（n=2 694），含2项长效针剂研究，剂量范围2-30mg/d，研究时长4-12周。分析显示，阿立哌唑的剂量与增重效应呈线性关系，10mg/d之前增重效应升高较快，10mg/d之后升高较慢但仍在升高。然而，即使剂量达到30mg/d，体重增加的幅度也不大（MD 0.97kg）。
▶ 阿塞那平：共5项研究（n=1 775），时长均为6周，剂量范围5-20mg/d。分析显示，阿塞那平剂量约为10mg/d时，增重效应达到平台（MD 1.5kg, P＜0.01）。
▶ 依匹哌唑：共4项研究（n=2 069），时长均为6周，剂量范围0.25-5mg/d。分析显示，依匹哌唑剂量约为2mg/d时，增重效应达到平台（MD 1.06kg, P＜0.01）。
图2 由左至右：卡利拉嗪，氯氮平，氟哌啶醇，伊潘立酮
▶ 卡利拉嗪：共4项研究（n=1 874），时长均为6周，剂量范围1.5-9mg/d。分析显示，卡利拉嗪剂量约为4mg/d时，增重效应达到平台（MD 0.62kg, P＜0.01）。
▶ 氯氮平：一项为期16周的研究（n=43）对氯氮平100、300、600mg/d进行了比较，受试者为难治性患者。分析显示，氯氮平的剂量与增重效应呈线性关系。然而，由于样本量小及数据有限，置信区间很宽，量效关系无统计学显著性意义（P=0.25）。该研究中，体重增加的最大MD为3.75kg。
▶ 氟哌啶醇：共12项研究（n=2 044），时长4-8周（中位6周），剂量范围4-20mg/d。分析显示，氟哌啶醇剂量为8mg/d时，增重效应达到平台（MD 0.73kg, P＜0.01）。
▶ 伊潘立酮：共4项研究（n=1 905），时长4周或6周，剂量范围4-24mg/d。分析显示，伊潘立酮剂量约为12mg/d时，增重效应达到平台（MD 2.26kg, P＜0.01），且置信区间较窄。
图3 由左至右：卢美哌隆，鲁拉西酮，奥氮平，帕利哌酮
▶ 卢美哌隆：共3项研究（n=1 093），时长4-6周，剂量范围20-120mg/d。分析显示，安慰剂组受试者出现了显著的体重增加（0.83-1.82kg），卢美哌隆与安慰剂组差异不大，体重增加的最大MD为0.65kg，未发现显著的量效关系（P=0.27）。
▶ 鲁拉西酮：共9项研究（n=3 124），时长均为6周，剂量范围20-160mg/d。分析显示，鲁拉西酮剂量为60mg/d时，增重效应达到平台（MD 0.51kg, P＜0.01）。
▶ 奥氮平：共16项研究（n=3 575），包括1项长效针剂研究，时长4-8周（中位6周），剂量范围1-40mg/d。分析显示，直至最高剂量40mg/d，增重效应仍未达到平台（P＜0.01），此时的MD为3.62kg。然而，剂量超过10mg/d时的曲线斜率较前减小，提示增重效应加剧的速度放缓；20mg/d之后的曲线置信区间很宽，原因在于此区间只有一项符合入组标准的研究。
▶ 帕利哌酮：共10项研究（n=3 577），包括4项长效针剂研究，时长6-13周（中位6周），剂量范围1.5-15mg/d。分析显示，直到入组研究中的最高剂量15mg/d，体重增加仍未达到明显的平台（P＜0.01），此时的MD为1.95kg。
图4 由左至右：喹硫平，利培酮，舍吲哚，齐拉西酮
▶ 喹硫平：共7项研究（n=2 336），包括速释及缓释剂型，时长6-8周，剂量范围75-1200mg/d；高于1000mg/d的两项研究的受试者均为难治性患者。分析显示，喹硫平剂量与增重效应的关系接近钟形曲线，剂量约为600mg/d时的体重增加最显著（MD 1.48kg, P＜0.01）。
▶ 利培酮：共17项研究（n=5 244），包括4项长效针剂研究，时长4-12周（中位6周），剂量范围2-16mg/d。分析显示，利培酮剂量约为5mg/d时，增重效应达到平台（MD 1.82kg, P＜0.01）。
▶ 舍吲哚：共3项研究（n=712），时长6周或8周，剂量范围12-24mg/d。分析显示，舍吲哚剂量与增重效应的关系接近钟形曲线，17mg/d时的增重效应最显著（MD 3.49kg, P＜0.01）。
▶ 齐拉西酮：共9项研究（n=599），剂量范围很广（4、10、40、60、120、200、320mg/d），但只有2项研究（n=599）提供了可供meta分析的80-160mg/d数据，时长分别为4周和6周。分析显示，齐拉西酮剂量与增重效应的关系接近钟形曲线，剂量约为80mg/d时增重效应最显著（MD 1.24kg, P=0.02）。
▶ 佐替平：仅一项研究、一个治疗组（300mg/d），无法计算量效关系。
以阴性症状为主的患者
图5 由左至右：氨磺必利，奥氮平
▶ 氨磺必利：共3项研究（n=482），时长分别为12周（1项）和26周（2项），剂量范围50-150mg/d。分析显示，氨磺必利的剂量与体重增加倾向呈单调线性关系，150mg/d时的体重增加最显著（MD 2.67kg, P＜0.01）。值得注意的是，所有研究中的安慰剂组受试者体重均较基线下降，平均幅度0.2-1.98kg。
▶ 奥氮平：仅一项研究（n=173），时长26周，包括5mg/d和20mg/d两个剂量。分析显示，奥氮平剂量约为9mg/d时，体重增加达到平台且幅度较大（MD 5.8kg, P＜0.01），但置信区间较宽。
针对次要转归的发现与主要转归相似。各种敏感性分析的结果大致同主要分析。然而，如果仅分析真正意义上的剂量探索研究，氟哌啶醇剂量与体重增加倾向的关系则变为钟形曲线，剂量约6mg/d时的增重效应最显著（MD 2.23kg）；对于一项短期（8周）研究而言，这一幅度很大。
氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、利培酮均有超过10项研究证据。分析显示，奥氮平存在小研究现象，即小样本量研究报告的增重效应更强（P＜0.01）。氟哌啶醇（P=0.44）、帕利哌酮（P=0.63）、利培酮（P=0.72）未发现这一现象。
基于上述结果，各种抗精神病药的增重效应与既往网络meta分析的结果总体一致。针对急性加重患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、卢美哌隆、鲁拉西酮的增重效应相对温和（所有剂量下的平均差均≤1kg），而其他药物的增重效应则相对严重。
量效关系方面，大部分抗精神病药（如氟哌啶醇、鲁拉西酮、利培酮）的剂量与增重效应呈双曲线关系，剂量较高时达到平台而不再显著加剧；阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮的剂量与增重效应的关系呈单调线性增加，在研究剂量下始终未达到平台；喹硫平、齐拉西酮呈钟形曲线，增重效应的峰值出现在中等剂量，高剂量时增重效应反而较轻，可能与这些药物的5-HT1A受体部分激动效应有关。
针对以阴性症状为主的患者，氨磺必利及奥氮平的增重效应均较治疗急性加重患者时更显著。作者认为，以阴性症状为主者的基线体重可能较低，进而更容易受到药物增重效应的影响；此外，阴性症状的改善可能代偿患者自我照料不佳及持续残疾造成的低体重，此时的增重效应带有一定积极的色彩。
本项研究也存在一些局限性，如未使用血药浓度及基因多态性等因素控制个体差异等。然而，本项研究的结果明确提示，抗精神病药不仅在增重效应的强弱上存在显著差异，剂量与增重效应的关系模式同样需要区别对待。无论如何，临床医生务必需要牢记：使用抗精神病药时应及早监测体重增加。
文献索引：Wu H, Siafis S, Hamza T, Schneider-Thoma J, Davis JM, Salanti G, Leucht S. Antipsychotic-Induced Weight Gain: Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Schizophr Bull. 2022 Feb 8:sbac001. doi: 10.1093/schbul/sbac001. Epub ahead of print. PMID: 35137229.
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